对COVID-19一些不同的认识与观点。
刘又宁教授简介
解放军总医院教授；解放军呼吸病研究所首任所长；中华医学会呼吸病学分会第七届主任委员、内科学分会第十二届主任委员；《中华结核和呼吸杂志》总编；《中华内科杂志》副总编。
刘又宁伉俪出席央视七夕节目，讲述抗疫时的互相支持与牵挂。
COVID-19在全世界肆虐已半年有余，已造成空前的生命与财产损失，好在作为一个14亿人口的大国，中国已首先取得了阶段性的巨大成功，并尽最大努力减少了生命与健康损失。
随着时间的推移我们对COVID-19的认识在不断更新，对某些争议也已基本达成共识，但仍有许多重要、关键问题尚不清楚。这些问题不是任何某个学术权威所能解决的，而要依赖全世界相关科学家的共同智慧。
上周，我国发布了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》（以下简称“国家方案第八版”），应“医学界”的邀请，作为一名重点从事呼吸衰竭治疗（特别是机械通气）与下呼吸道感染诊治的呼吸科医生，再次斗胆重谈对于COVID-19与众不同的认识与观点，仅供读者们参考。
国家诊疗方案的重要作用无可替代但缺欠也显而易见
“国家方案”已连续发布了八版，对我们国家抗击COVID-19的指导作用是无可替代的，同时也已翻译成多种文字，在一定程度上指导了世界范围的抗疫斗争。
除“国家方案”外，包括本人主笔的解放军诊疗方案在内，国内不同医疗机构与医院也制定了自己的方案，但这些方案都是以“国家方案”为蓝本制定出来的。
第八版方案有了许多重要修改，比前几版要更“接地气”。比如，肯定了接触被病毒污染物品也会被感染；明确了病毒对睾丸会造成有害影响；儿童症状相对较轻；嗅觉、味觉减退可为首发症状；抗体检测会有假阴性；肥胖、妊娠者为高危人群。特别是弱化了抗病毒药的应用，强化了肾上腺皮质激素（激素）应用，以及提倡早期尝试俯卧位通气等，都是我所主张与赞成的。
在中部战区总医院进行新冠授课
但笔者个人认为，第八版尚有需进一步修改之处，或已经做了修改但尚不够彻底。
1.将COVID-19称作“肺炎”是毫无道理的。
世卫组织（WHO）正式命名该病以前，笔者曾称该病为新型冠状病毒感染，这是首个非“肺炎”的命名。有了WHO统一的COVID-19名称以后，我们又做了相应的修改。目前的状态是，WHO的英文名我们是承认的，但中文名称无论是大众媒体还是专业文章却仍称“肺炎”。
武汉疫情之初，因尚不了解该病全貌，称为“不明原因肺炎”是没问题的，甚至可以说是正确的。但后来已经清楚，相当一部分病人并不表现为肺炎，即使有肺炎者也常合并明显的肺外表现，甚至合并像AIDS那样严重的T细胞免疫功能下降，仍坚持称“肺炎”可以说毫无道理。
我相信国内大多数医务工作者对这一名称是“不待见”的。如同在学术上将SARS称为“非典”那样，将COVID-19称作“肺炎”，容易让外人低估了中国医疗界的自我调整能力。
笔者认为，遵照习惯在大众媒体上称肺炎是可以的，但在学术文章上称疾病、综合征都可以，称“肺炎”则不合适，笔者在国内发表文章时也一直坚持着这样的底线。
2.儿童不只是症状相对较轻的问题。
儿童不止症状轻，还应明确是发病率低、临床表现缓和、病死率低。即使在儿童发病率较高、疫情较重的美国，4岁以下年龄组发病率只占1.6%，17岁以下年龄组病死率更小于0.1%，而50岁以上年龄组占死亡总数达95.1%。
有专家认为儿童发病率低是因暴露机会少的原因，但笔者强调因家庭聚集发病常见，儿童应是最易受攻击的对象，之所以发病不多，应当是不同年龄组ACE-2受体与病毒亲合力不同。
3.激素对重症呼衰患者有效，抗病毒药被过高估计。
在新一版方案药物治疗一节中，虽然激素的地位有所提高，抗病毒药地位有所下降，但强度不够，措辞也比较含糊。
军队方案明确强调COVID-19最根本的治疗仍是氧疗与呼吸支持。而现临床应用的所有抗病毒药都是超说明书试用，至今尚无任何药物能被大样本RCT试验证明会降低病死率，也没有证明能阻止病情由轻转重，甚至有报道说核酸转阴时间缩短也不可靠。
“国家方案”对抗病毒药有高估倾向，推荐试用、联用药物过多，对药物副作用重视不够。军队方案删去了静脉用的利巴韦林，也不推荐两个全身抗病毒药联用（局部吸入除外）。要知道，流感已在全世界流行百余年，至今仍无理想的“特效药”。
笔者早在今年2月8日就强调，不要对抗病毒药期望过高，与半年后WHO总干事谭德塞所言“人类尚未拥有灵丹妙药（Silver Bullet），将来也不会拥有”之说不谋而合。
关于激素的应用，根据笔者SARS诊疗时的实践经验及后来国内回顾性分析总结，认为与SARS同样，激素可能对已有呼吸衰竭的COVID-19患者是有效的。SARS全世界平均病死率11%，而我国6.8%，有可能与我国激素应用普遍有关。国内SARS后的回顾性分析也证明激素对重症有呼吸衰竭的患者是有效的，能降低病死率。
到武汉后经过军内专家无记名投票，绝大多数赞成激素用于重症COVID-19患者，所以我们将激素作为药物治疗的重点，写入军队方案中。最近，国外大样本符合RCT-Meta分析表明，激素可能降低机械通气率（RR=0.74）与死亡率（RR=0.88）。
图：军地专家组在火神山医院经验交流
值得庆幸的是，因国内所有方案都严格规定了激素适应症，限制了其疗程与剂量，此次不必担心像SARS那样会引起的严重副作用。
4.无症状感染者应作为亚型纳入临床诊断。
笔者将无症状感染者分为三类：一是尚处于潜伏期后来确诊的患者；二是真正的无症状感染者，核酸、抗体均阳性，但无任何临床表现；三是核酸阳性、抗体始终阴性者。
第三类人群不能被称作“感染”，因既无感染症状也无血清学反应，只能称作是病毒定植者或健康病毒携带者。首例健康病毒携带者是笔者偶然发现并在央视节目中披露的，但很快就证实这一特殊人群并不罕见。武汉有近1000万人做了核酸测定，结果300例为核酸阳性的无症状感染者，其中有110例之多抗体却是阴性的，符合笔者对“健康病毒携带者”的定义。
同样都是无症状和核酸阳性，抗体阳性与否的主要差别是阳性者从理论上讲已具备了一定的免疫能力，而阴性者可能没有。至于二者间传染性是否有差别，能否会出现像“伤寒玛丽”那样著名的“毒王”式无症状携带者，尚需进一步研究。
据笔者了解，美国无症状感染者达25%，俄罗斯无症状感染者达40%以上，白俄罗斯则更多。与我国不同，其他大多数国家是将无症状感染者统计在临床诊断之内的。我希望我国也能这样做，以方便管理、避免混乱。
武汉之后北京、大连的发病人群中无症状感染者较前明显增多，提示了作为一亚临床分型纳入诊断的必要性。
此外，“国家方案”有重核酸轻抗体的倾向。核酸检测优点是假阳性很少，但阳性结果不能排除检测到的是死病毒、甚至只是病毒特异性片段，更不能排除病毒是处于定植状态。将核酸检测定为新冠病毒感染诊断金标准是错误的。
另一方面，核酸检测假阴性发生率过于频繁，有的临床能诊断的病人，要经过三、五次核酸检测，才能最终得到阳性结果。因而，最好的办法是将核酸与抗体检测结合起来。
笔者认为，对于有症状的急性期病人，如临床与流行病学史典型，暂时得不到核酸阳性结果，而抗体测定阳性（多为IgM阳性），是可以确诊的，并应进一步证实（重复核酸或双份血清检测）。
5.“氢氧混合吸入气”是画蛇添足。
在一般治疗栏目中，“国家方案”特意提到：“有条件可采用氢氧混合吸入气”。如果目的是降低气流阻力减少气压伤，氦氧混合气更合适，也更安全。如果是为了“抗氧化”等针对性治疗，则依据不足，且COVID-19患者多数要吸入高浓度氧，很难使H2浓度维持60%以上。
我相信没有医生会按上述要求来实际操作，此规定给人以以画蛇添足的感觉。
我们对COVID-19有哪些新的认识 近半年多来有关COVID-19临床诊治的主要进展，笔者大部分已归纳到上一节中去了，接下来班门弄斧谈一些笔者并不太熟悉领域中的问题。
1.该病个体化差异有多大？
笔者的实践感觉是，从来也没有经历过任何其他疾病像COVID-19那样个体化差异如此之大。不同年龄人群的差异前面已提到，但即使在同一年龄组，个体差异也很大。
比如潜伏期有人只3天，也有人长达20余天；一般病情由轻转重在发病后10天左右，但有的病人会在20天以后才发生，更有的病人在第一次高峰缓解数日后，又迎来另一个病情加重期。病人有同样程度的呼吸衰竭，非常类似的影像学表现，炎性介质也没有很大的差别，但有的病人激素很有效，有的却几乎无效。
这样的事实逼迫我们确实要重视个体差异，“一例一案”地来实施治疗。
2.新冠病毒不具有温度依赖性。
疫情之初，大多数专家都推测该病毒与SARS一样有温度依赖性，会随着温度升高而消失，甚至有权威专家认为，因为采取了比当初SARS更彻底的隔离措施，本病可在四个月内在中国消失。但人算不如天算，随着南北两半球几乎平行发病，上述美好的幻想终于破灭。
3.最初的病毒传给人真的有中间宿主存在吗？
多数权威的病毒学家都声言，新冠病毒只有在中间宿主身上得到进化，才具备传给人的能力。所以推测病毒最初产于蝙蝠后，后来经穿山甲等中间宿主而传给人。其理由只是穿山甲分离到的病毒与蝙蝠身上病毒基因及后来患者身上分离到病毒序列很相似。现在看，穿山甲很可能与蝙蝠同样，只是天然宿主之一。
作为门外汉的笔者，因无知而敢言，冠状病毒传给人不一定必须有中间宿主，SARS的果子狸、MERS的骆驼，被认为是中间宿主也是推测多于证据，四种令人类患感冒的冠状病毒传播就不需要中间宿主存在。
当初武汉华南海鲜市场的传播可能并不是因为有野生动物售卖，而与后来北京新发地、大连的发病同样，是经由与冷冻链有关的受到病毒污染的海鲜、牛羊肉、或其包装而传给人的。大连分离到的病毒与欧洲流行株很相近就是间接证据。也可以说我国除了人传人大都是输入外，所谓本土病例的病毒实际上也是输入的，甚至包括最初武汉的病例！
在军队指南第一版我们就明确写道：“COVID-19，最早在何时、何地，经由何种方式传给人的并不清楚。”现在看有可能新冠病毒早已在人类生存的环境中存在。 疫情的长期转归与疫苗的实用价值 当我们不再期望随天气转暖而疫情消失，那终究会是什么样的结局呢？
笔者认为在2～3年内病毒很难在地球上彻底消失，但在中国再次像武汉那样的大规模暴发也是不太可能的。总的趋势是会小规模发病此起彼伏，其主要原因是病毒的真正来源仍不清楚，疫情最终消失与否与以下因素有关：
1.全世界是命运共同体，国家间人员交往不可能永远阻断。
疫情的终结不取决于控制好的国家，而取决于控制差的国家。各个国家间疫情之隔只不过就是一道飞机舱门或一片受到污染的冷冻食品包装塑料而已。
2.患病后自然获得性免疫时间长短。
SARS与MERS患病后免疫能力一般认为可持续半年以上。但香港新近报告一男性病人，在首次发病4个半月后再次感染，二代测序方法证实，二次感染的病毒有多达24个核酸序列的差异，首次在临床上证实了自然免疫持续时间有限。
最近的研究表明，COVID-19病后2～3个月血清抗体就已显著下降。如果确实如此，所谓群体免疫就是极不可靠的。但除体液免疫外尚有细胞免疫功能存在，对于后者能持续多久尚无答案。权威流行病学家说冠状病毒感染后免疫能力都会较长，但不要忘记还有四种致感冒的冠状病毒，患病后几乎无免疫力。
笔者估计新冠病毒可能介于SARS、MERS与感冒病毒之间。
3.疫苗的实际效果怎样。
疫苗研发进展极快，令人高兴的是已经进入III期临床的七种疫苗中有四种是中国研发的，并且另外三种中的两种也有我国不同程度的参与。疫苗的效果取决于天然免疫时间的长短，只有极个别疾病患病后可获得终生免疫。一般认为，人工免疫（疫苗）持续时间不会超过天然免疫（患病）太久。其他影响因素还有疫苗的佐剂，免疫原是否多样化等。
据说中国四种疫苗中的三种是全病毒灭活疫苗，可以获得较全面的免疫抗原。而转基因疫苗一旦病毒在关键部位发生了变异，就会失效。至于目前已发生的病毒变异，多数学者认为不会影响到疫苗的效果。
疫苗本身是非常值得期待的根本预防措施，但也要综合考虑其副作用及有效性。我国已制定出相应法规要求疫苗提供的免疫能力不短于半年。至于有效率、一次或重复注射如能达到75%就是非常理想的了。
4.北半球即将发生的秋冬季流感对COVID-19疫情会有多大影响。
我不认为随着冬季流感到来COVID-19肯定会发生第二波大流行，但低温环境有利于病毒存活是无须怀疑的。倘若流感大流行，会增加鉴别诊断的困难和进一步加重的医疗负担，后者才是更值得重视的。
5.向流行病学与防控专家致敬。
疫情的结束离不开你们的卓越工作，新近北京、大连、新疆等地的疫情控制速度惊人。你们总是能及时找到“零号”病人，并发现、彻底隔离、随访了所有的密切接触者，在最短时间内将疫情扑灭，作为外行，我看得有些眼花缭乱，心里由衷地佩服。
有了你们这样的举世无双的优秀队伍再加上我国独特的体制的配合，哪怕将来某时、某地又有了小的流行，我们也是放心的！
（转公众号“医学界”）
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